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        王紅梅和李磊研究組揭開靈長類動物胚胎原腸運動“神秘面紗”

          早期胚胎發育關乎生命本源,一直是生物學研究的熱點和難點。哺乳動物胚胎在輸卵管中經一系列卵裂和分化形成囊胚。隨后,囊胚遷移至子宮進行著床。著床前后,胚胎中部分細胞開始移動、重排和分化,啟動原腸運動(Gastrulation),形成內、中、外三個胚層,為胚胎體軸建立和器官發育奠定基礎1。早期胚胎發育和原腸運動發生異常往往導致妊娠失敗和出生后器官缺陷等重大疾病。英國著名發育生物學家路易斯·沃伯特曾說:“人一生最重要的時刻不是出生、結婚和死亡,而是原腸運動”。

          受限于倫理和研究技術等,靈長類動物胚胎原腸運動的研究非常有限。靈長類著床后胚胎發育對母體的依賴程度仍不清楚。2019年10月31日,Science雜志以“Research article”形式在線發表的一項體外重現非人靈長類動物胚胎原腸發生的工作,為研究靈長類動物早期胚胎發育過程建立了重要的研究基礎。這項研究是中國科學院動物研究所和中國科學院干細胞與再生醫學創新研究院王紅梅課題組和李磊課題組與中國科學院昆明動物研究所鄭萍課題組共同合作的研究工作:“In vitro culture of cynomolgus monkey embryos beyond early gastrulation”。該研究中,作者借助該團隊深耕多年建立的非人靈長類動物胚胎體外培養系統,將食蟹猴囊胚體外培養至原腸運動出現,并進一步發育至受精后20天。本研究從形態學、標記分子染色和單細胞轉錄組等多個角度提供了充分的證據,證明體外發育的食蟹猴胚胎高度重現體內胚胎發育,包括原腸運動在內的多個重要事件;第一次提供了靈長類動物早期胚胎發育過程中羊膜細胞的基因表達特征,并重新定義了多種靈長類動物早期胚胎細胞類型。

          原腸運動作為胚胎發育最重要事件之一,是一個古老而神秘的研究領域。早期的發育生物學家們對原腸運動的闡述各不相同,直到上世紀五六十年代,原腸運動才有了較為統一的定義,即“細胞經有序的遷移后分化形成三個胚層”。模式動物的應用對于人類認識原腸運動發揮了不可替代的重要作用。發育生物學家最初以結構簡單的低等無脊椎動物,如海綿、水母、海膽、線蟲和果蠅等研究原腸運動,揭示了該過程中細胞運動、細胞極化、細胞連接和細胞間通訊等基本細胞生物學事件2;繼而采用高等脊椎動物,如魚類(斑馬魚)、兩棲類(非洲爪蟾)和哺乳類(小鼠)等為模型探索原腸運動,原腸運動發生機制的神秘面紗被逐漸揭開3。然而,上述模式動物與人類存在很大差異,即使同為哺乳動物的嚙齒類,其早期胚胎也與靈長類動物存在顯著不同,比如小鼠胚胎著床后上胚層形成杯狀結構4,而靈長類動物胚胎則形成雙層胚盤狀結構5。因此,很難將小鼠有關原腸運動的研究結果直接推演到人類等靈長類動物。最近,科學家嘗試將人類胚胎體外培養至受精后14天,受到廣泛關注6-7。本研究以與人遺傳與進化較為接近的食蟹猴作為模式動物,避免了人類胚胎培養14天的倫理限制,首次證明靈長類動物胚胎可以在沒有母體支撐的情況下體外發育至原腸運動,并重現了靈長類動物早期胚胎發育的幾個關鍵事件。本研究對探索靈長類動物早期胚胎發育和原腸運動開辟了嶄新研究平臺,為人類早期胚胎發育異常等重大疾病的臨床藥物研發和再生醫學的發展提供了潛在的新工具,為人類深入認識胚胎發育機制和體外孕育生命(非人)探索提供了重要數據。

          該研究由中國科學院動物研究所、中國科學院昆明動物研究所和中國科學院干細胞與再生醫學創新研究院合作完成。中國科學院動物研究所和昆明動物所聯合培養博士生馬懷孝(現為昆明動物研究所助理研究員)、中國科學院動物研究所和中國科學院干細胞與再生醫學創新研究院博士生翟晶磊、助理研究員萬海峰和博士后蔣祥祥為該論文的共同第一作者。中國科學院動物研究所和中國科學院干細胞與再生醫學創新研究院王紅梅研究員、李磊研究員和中國科學院昆明動物研究所鄭萍研究員為該論文的共同通訊作者。這項工作得到了中國科學院戰略性先導科技專項、國家重點研發計劃和國家基金委等項目的支持。相關工作于11月2日召開“科研成果新聞發布會”,并在中央電視臺8、新華網9、人民日報10、科學網11、光明日報12、健康報13等媒體轉載和報道。

        1.P. P. L. Tam, D. A. F. Loebel, Gene function in mouse embryogenesis: get set for gastrulation. Nat Rev Genet 8, 368 (May, 2007).
        2.M. Rauzi, U. Kezic et al., Embryo-scale tissue mechanics during Drosophila gastrulation movements. Nat Commun 6, 8677 (Oct 26, 2015)
        3.G. Peng et al., Molecular architecture of lineage allocation and tissue organization in early mouse embryo. Nature, (Aug 7, 2019).
        4.E. J. Jenkinson, I. B. Wilson, In vitro support system for the study of blastocyst differentiation in the mouse. Nature 228, 776 (Nov 21, 1970).
        5.G. M. Yan et al., Genome sequencing and comparison of two nonhuman primate animal models, the cynomolgus and Chinese rhesus macaques. Nat Biotechnol 29, 1019 (Nov, 2011).
        6.A. Deglincerti et al., Self-organization of the in vitro attached human embryo. Nature 533, 251 (May 12, 2016).
        7.F. Zhou, R. Wang, et al., Reconstituting the transcriptome and DNA methylome landscapes of human implantation. Nature 572, 660 (Aug, 2019).
        8.http://tv.cctv.com/2019/11/04/VIDEv4DtXbyLjigCkIOpBkZR191104.shtml
        9.http://www.xinhuanet.com//2019-11/04/c_1125191479.htm
        10.https://wap.peopleapp.com/article/4763071/4648975?from=groupmessage&isappinstalled=0
        11.http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2019/11/432234.shtm
        12.https://gmrb.cloud.gmw.cn/gmrb/html/2019-11/03/content_45779.htm
        13.http://szb.jkb.com.cn/jkbpaper/html/2019-11/06/content_261669.htm

        圖1. 食蟹猴胚胎在體外培養至20天。(A) 體外培養第13-14天和第19天的食蟹猴胚胎分別用細胞譜系標記抗體OCT4(綠色)和 GATA6(紅色)進行染色。(B) 培養20天的胚胎用蘇木精和伊紅 (H&E)進行染色。收集不同時期的胚胎進行單細胞測序,并解析不同細胞譜系的發育軌跡。

        圖2. 相關工作于11月2日召開“科研成果新聞發布會”

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