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        動物所合作揭示ZKSCAN3延緩人干細胞衰老的表觀遺傳機制

          ZKSCAN3是具有SCAN結構域的鋅指蛋白家族成員之一,曾被報道作為轉錄調節因子抑制自噬相關基因的表達。然而目前國際上關于ZKSCAN3的研究主要基于腫瘤細胞系及模式動物,其在正常人類干細胞等二倍體細胞中的生物學功能尚不明確。

          2020年5月19日,中國科學院動物研究所曲靜研究組、劉光慧研究組及中國科學院北京基因組研究所張維綺研究組合作,在Nucleic Acids Research雜志在線發表題為“ZKSCAN3 counteracts cellular senescence by stabilizing heterochromatin”的研究論文。該研究首次報道ZKSCAN3通過自噬非依賴性的方式延緩人干細胞衰老。機制方面,ZKSCAN3能通過穩固細胞核膜蛋白與異染色質的相互作用,從而增強基因組穩定性并抑制重復元件表達。

          在該項研究中,研究人員首先發現ZKSCAN3在人類早衰癥間充質干細胞、復制性衰老間充質干細胞,以及老年個體分離的原代間充質干細胞中均呈現出下調表達,暗示著ZKSCAN3與衰老調控的潛在聯系。進而利用CRISPR/Cas9介導的基因編輯技術和干細胞定向誘導分化技術,研究人員首次獲得了靶向敲除ZKSCAN3的人胚胎干細胞和間充質干細胞。盡管ZKSCAN3的缺失不影響人胚胎干細胞的自我更新和分化,但ZKSCAN3敲除的人間充質干細胞則表現為加速衰老的表型。

          研究人員進一步通過整合相互作用蛋白質譜(Co-IP/MS)、染色質免疫共沉淀測序(ChIP-seq)、染色質可及性測序(ATAC-seq)、DNA腺嘌呤甲基轉移酶互作測序(DamID-seq)及RNA測序(RNA-seq)等多層次組學分析,發現ZKSCAN3能與核膜蛋白(Lamin B1、LBR)和異染色質蛋白(KAP1、HP1a)相互作用。ZKSCAN3的缺失導致人間充質干細胞中核膜蛋白同基因組相互作用減弱、異染色質丟失、基因組重復元件(LINE, SINE, Satellite family)轉錄水平升高,最終誘發人間充質干細胞衰老。值得注意的是,過表達ZKSCAN3或通過CRISPRa系統激活內源ZKSCAN3表達均可延緩人間充質干細胞衰老。

          該研究首次揭示了ZKSCAN3作為表觀調控因子,調控人干細胞穩態并抑制其衰老的新功能與新機制。這一發現拓展了人們對鋅指蛋白家族新功能的認知,加深了對衰老表觀遺傳機制的理解,并為延緩干細胞衰老、防治衰老相關疾病提供了重要的線索和思路。

          該研究由中國科學院動物研究所、中國科學院北京基因組研究所、中國科學院干細胞與再生醫學創新研究院、首都醫科大學宣武醫院、國家生物信息中心等機構合作完成。中國科學院動物研究所曲靜研究員、劉光慧研究員、中國科學院北京基因組研究所張維綺研究員和中國科學院動物研究所王思副研究員為文章的共同通訊作者。中國科學院動物研究所博士研究生胡慧芳、碩士研究生季乾昭、研究員宋默識為并列第一作者。該工作得到中國科學院北京基因組研究所任捷研究員的合作與支持,獲國家科技部、國家自然科學基金委、中國科學院和北京市等項目資助。

          文章鏈接:https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkaa425/5840577

          

          圖:ZKSCAN3維持異染色質穩定性并延緩人干細胞衰老

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