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        朱順義團隊揭示蝎毒素捕獲獵物鈉通道的分子和進化基礎

          6月18日,國際進化生物學領域重要期刊《Mol Biol and Evol》在線發表了中國科學院動物研究所朱順義研究員團隊在蝎毒素分子和進化研究領域的最新科學發現(How a Scorpion Toxin Selectively Captures a Prey Sodium Channel: The Molecular and Evolutionary Basis Uncovered)。該發現首次揭示了一種獨特的蝎毒素捕獲獵物鈉通道的分子裝置以及它的起源和進化。

          先前的研究業已表明日益增長的昆蟲抗藥性正在降低以化學農藥為主體的傳統害蟲防治方法的有效性。因此,發展新型殺蟲劑及高效的防控策略勢在必行。自上世紀90年代發現伊始,選擇性靶向獵物(昆蟲和蜘蛛為主的小型節肢動物)鈉通道的蝎毒素就因其高度的宿主選擇性、快速引發毒性、生物可降解性以及缺乏抗藥性等優點而被寄予厚望。但是,30年過去了,這類毒素物種選擇性的分子和進化基礎仍未被闡明,致使其轉基因或遺傳改良產品的應用受限,妨礙了它們在農業和公共衛生領域的實際應用。

          回答上述問題的最大挑戰來自于這類毒素自身作用模式的復雜性以及相應實驗性手段的缺乏。為了解決這一長期困擾本領域的難題,朱順義研究員團隊運用計算和實驗生物學方法相結合的策略研究了來自舊大陸(Old World)以色列金蝎毒液中的抑制型β-毒素LqhIT2與昆蟲鈉通道的相互作用。他們發現該毒素的獵物選擇性受控于一種稱之為誘捕裝置(trapping apparatus)的功能組織單元。該單元由進化上保守的堿性和芳香族殘基形成的小型腔體(cavity)以及結構上鄰位的亮氨酸殘基組成。前者作為通道探測器識別和結合靜息狀態下的獵物鈉通道特定區域的進化保守的氨基酸殘基,后者則隨之通過疏水作用捕獲激活狀態下外向運動的電壓感受器(voltage sensor)以降低鈉通道開放所需的激活能(見圖一)。這種通道結合偶聯降低激活能的類酶(enzyme-like)工作方式構成了LqhIT2物種選擇性的結構基礎。從機械工程設計的角度,這套裝置極其精妙,因為它巧妙地利用了獵物鈉通道生理活動下的工作原理(即電壓依賴的開放和關閉伴隨著電壓感受器的外向和內向運動)實現對通道功能的破壞,引發神經毒性,并致獵物死亡。

          進一步的研究發現,誘捕裝置為一古老的功能單元,大約形成于3億年前的石炭紀晚期或二疊紀,由抗真菌蛋白祖先演化而來。隨著新大陸(New World)蝎種的進化輻射,抑制型β-毒素的直系基因產物完成了顯著的功能分化,實現了由選擇性靶向獵物(捕食功能)到選擇性靶向哺乳動物(防御功能)或同時靶向這兩類物種(捕食和防御功能)的轉變。在進化過程中,誘捕裝置保留了它的一級結構,但是其空間結構(形狀)則因不同毒素遺傳背景的差異而發生了改變,構成了新大陸蝎種LqhIT2同源物功能分化的結構基礎。合并脊椎動物鈉通道毒素結合區的序列和構象特征分析,他們進一步表明了脊椎動物(包括人)的鈉通道對于抑制型β-毒素具有天然的遺傳抗性基礎,證明了它們對于人類自身的安全性。

          該工作得到國際同行的贊譽(“Overall, I found the article to be thorough and I predict it will have high impact on its field and beyond”)。其科學意義在于:(1)首次闡釋了蝎毒素的功能組織單元與物種選擇性的關系;(2)發現了遺傳背景在蝎毒素功能分化中的關鍵作用;(3)為蝎毒素的人工改造提供了新的方向;(4)有助于消除人類對于此類毒素作為殺蟲劑的擔憂,加速它們的應用進程。

          中國科學院動物研究所朱順義研究員為該論文的第一作者和通訊作者,多肽生物學及進化研究組的高斌工程師和比利時魯汶大學的Steve Peigneur博士為并列第二作者,魯汶大學Jan Tytgat教授也參加了此項研究。該工作得到了國家自然科學基金項目的資助。

          朱順義研究員長期致力于蝎毒素研究,近幾年在蝎毒素分子和進化領域取得了一系列重要研究成果。包括:首次利用實驗性進化策略完成了免疫相關蛋白向毒液型神經毒素的轉化,證明了毒性進化的可預見性(2014年);提出并證實達爾文選擇(正選擇)在蝎毒素殺蟲劑人工改造中的重要價值(2016年);首次發現蝎毒素內在生命進化的超距效應(2019)。上述系統性研究成果連續發表在《Mol Biol and Evol》期刊上。

          論文鏈接:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32556211/

        圖一、蝎毒素LqhIT2通過誘捕裝置的小型腔體檢測靜息狀態下的昆蟲鈉通道特定區域高度暴露的氨基酸殘基并與之結合(左圖,黃色虛線圓圈);隨著通道激活過程中電壓感受器(voltage sensor, VS)的外向運動,誘捕裝置的亮氨酸殘基通過與電壓感受器的第一個殘基(絕大多數為亮氨酸)的疏水作用將其捕獲(右圖,黃色虛線圓圈)(注:后者向膜外移動了大約11.48 A的距離)。

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