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        【中國科學報】ZKSCAN3可延緩人干細胞衰老

          ZKSCAN3是具有SCAN結構域的鋅指蛋白家族成員之一,曾被報道作為轉錄調節因子抑制自噬相關基因的表達。然而目前國際上關于ZKSCAN3的研究主要基于腫瘤細胞系及模式動物,其在正常人類干細胞等二倍體細胞中的生物學功能尚不明確。

          5月19日,中國科學院動物研究所曲靜研究組、劉光慧研究組及中國科學院北京基因組研究所張維綺研究組合作,在Nucleic Acids Research雜志在線發表最新研究成果。該研究首次報道ZKSCAN3通過自噬非依賴性的方式延緩人干細胞衰老。機制方面,ZKSCAN3能通過穩固細胞核膜蛋白與異染色質的相互作用,從而增強基因組穩定性并抑制重復元件表達。

          在該項研究中,研究人員首先發現ZKSCAN3在人類早衰癥間充質干細胞、復制性衰老間充質干細胞,以及老年個體分離的原代間充質干細胞中均呈現出下調表達,暗示著ZKSCAN3與衰老調控的潛在聯系。進而利用CRISPR/Cas9介導的基因編輯技術和干細胞定向誘導分化技術,研究人員首次獲得了靶向敲除ZKSCAN3的人胚胎干細胞和間充質干細胞。盡管ZKSCAN3的缺失不影響人胚胎干細胞的自我更新和分化,但ZKSCAN3敲除的人間充質干細胞則表現為加速衰老的表型。

          研究人員進一步通過整合相互作用蛋白質譜、染色質免疫共沉淀測序、染色質可及性測序、DNA腺嘌呤甲基轉移酶互作測序及RNA測序等多層次組學分析,發現ZKSCAN3能與核膜蛋白和異染色質蛋白相互作用。ZKSCAN3的缺失導致人間充質干細胞中核膜蛋白同基因組相互作用減弱、異染色質丟失、基因組重復元件轉錄水平升高,最終誘發人間充質干細胞衰老。值得注意的是,過表達ZKSCAN3或通過CRISPRa系統激活內源ZKSCAN3表達均可延緩人間充質干細胞衰老。

          該研究首次揭示了ZKSCAN3作為表觀調控因子,調控人干細胞穩態并抑制其衰老的新功能與新機制。這一發現拓展了人們對鋅指蛋白家族新功能的認知,加深了對衰老表觀遺傳機制的理解,并為延緩干細胞衰老、防治衰老相關疾病提供了重要的線索和思路。

          相關論文信息:https://doi.org/10.1093/nar/gkaa425

        來源:中國科學報

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